Paired mutations to discover the shape of proteins

An innovative approach presented in a new study in PNAS

It is a bit like business partners: if one of the two parties changes strategy – voluntarily or otherwise – to keep the business going, the other  has to adapt in turn. The leap from business ventures to the structure of proteins might seem a little bold. Yet, this concept of “balanced changes” is precisely the guiding principle of an important new study that just appeared in PNAS, the journal of the National Academy of Sciences of the United States.

The study represents a significant advancement in the fascinating and complex problem of how the sequence, structure and function of proteins are tied together. The team of scientists, comprising researchers from SISSA and Philadelphia’s Temple University, began their research from an established fact: within the three-dimensional structure of protein, certain amino acids interact so closely with each other that the mutation of one of them must be counteracted by compensatory mutations of the others to keep the protein functional.

As the scientists explain: “By analyzing the repertoire of mutations across thousands of members of a protein family, we identified the so-called ‘sequence covariations’, that is the specific positions that exhibit a high frequency of paired mutations. We know from previous studies that when a recurring ‘co-mutation’ is observed, the two mutated sites are usually close to each other or interact in some way. Our new study has shown that we can go even further: from these co-mutations it is possible to uncover the protein’s macrostructure, its fundamental structural and functional units.”

The approach, which was validated in well-known contexts, can now be used for more reliable protein structure predictions as well as to shed light on the functional implications of structural domains. These, in fact, usually underpin the capability of proteins to change conformation, e.g. in response to the binding of other molecules. (Image: Luca Ponzoni)

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È un po’ come nelle coppie d’affari: se una delle due parti, volontariamente o no, subisce una trasformazione, per continuare a far funzionare l’attività, l’altra deve adattarsi e mutare di conseguenza per far fronte al cambiamento. Il salto dalle vicende imprenditoriali alla struttura delle proteine potrebbe sembrare un po’ ardito. Ma è proprio su questo principio di “abbinamento tra mutazioni” che si basa una nuova importante ricerca, appena pubblicata sulla rivista PNAS. Lo studio compie un significativo passo in avanti in un ambito tanto affascinante quanto complesso: quello che indaga la struttura tridimensionale delle proteine, cercando, in particolare, di risalire ai loro moduli  strutturali fondamentali partendo dalla sola sequenza di amminoacidi che, come gli anelli di una catena, costituiscono l’elemento base di queste macromolecole.

L’equipe di scienziati, composta da ricercatori della SISSA e della Temple University di Filadelfia, sono partiti da un dato di fatto: nella struttura tridimensionale della proteina, in specifici siti ci sono amminoacidi che, in modi diversi, interagiscono uno con l’altro. Così, se si osserva una mutazione nella posizione di uno specifico amminoacido, per mantenere la proteina funzionale, si dovrà registrare qualche cambiamento adattativo anche nel punto dove si trova il partner. Spiegano gli scienziati: “Presa come standard la sequenza “media” di una specifica proteina e analizzandone migliaia appartenenti a una stessa famiglia abbiamo innanzitutto identificato le cosiddette “covariazioni di sequenza”, cioè le specifiche posizioni che, nelle proteine, risultano mutate in coppia con un’alta frequenza. Sappiamo da studi precedenti che quando si osserva una “co-mutazione” ricorrente significa che, nella struttura della proteina, i due siti mutati sono vicini o in qualche maniera interagiscono.  Il nuovo studio ha mostrato che ci si può spingere ancora piú in là, e  cioè che dalle co-mutazioni è possibile risalire alla macro-struttura della proteina, le sue unità strutturali fondamentali. ”

Testato nell’affidabilità su molecole già note, l’approccio potrà essere utilizzato ora non solo per rendere più affidabile  la ricostruzione della struttura di una proteina a partire dalla sequenza, ma anche per metterne in luce l’organizzazione in sottodomini funzionali, con applicazioni nello studio dei meccanismi fondamentali di funzionamento delle proteine.

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A cura dell'Ufficio Stampa

SISSA

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